Découverte génétique

L'équipe de Nicolas Pilon découvre le gène associé à la maladie de Hirschsprung chez les enfants trisomiques.

17 Novembre 2015 à 13H38

Photo: iStock

L'équipe du Laboratoire de génétique moléculaire du développement vient de faire une nouvelle percée dans la compréhension des facteurs génétiques de la maladie de Hirschsprung. Il y a quelques mois, ses chercheurs avaient réussi à créer un modèle de souris qui répliquait pour la première fois le biais sexuel associé à la maladie, qui affecte en majorité des garçons. Cette fois, le postdoctorant Rodolphe Soret a été en mesure d'apporter des éléments de réponse à l'autre grand mystère de la maladie de Hirschsprung: sa grande prévalence chez les enfants atteints du syndrome de Down – 1 % des enfants trisomiques développe la maladie de Hirschsprung, une prévalence 40 fois plus élevée que dans la population en général. L'étude, cosignée par Rodolphe Soret, son directeur Nicolas Pilon, professeur au Département des sciences biologiques, et leurs collaborateurs, fait l'objet d'un article publié dans le Journal of Clinical Investigation.

La maladie de Hirschsprung, aussi appelée mégacôlon aganglionnaire, affecte environ un individu sur 5000. Elle fait partie des neurocristopathies, une famille de maladies causées par un dérèglement des cellules de la crête neurale (CCN), lesquelles migrent au stade embryonnaire dans l'ensemble du corps et participent à la formation de structures comme l'oreille interne, le visage, le cœur, la pigmentation de la peau et le système nerveux intestinal.

Lors du développement de l'embryon, les CCN migrent de l’œsophage et de l'estomac vers l'anus afin de coloniser le système gastro-intestinal. «Dans le cas de la pathologie, elles ne se rendent pas jusqu'à l'anus, explique Nicolas Pilon. Une longueur variable du côlon sera dépourvue des cellules du système nerveux entérique, lequel a pour principale fonction de contrôler la motilité de l'intestin. Les muscles demeurent donc contractés et les nouveau-nés souffrent de constipation pouvant aller jusqu'à causer la mort par empoisonnement. C'est une condition très grave, généralement détectée peu de temps après la naissance.»

Nicolas PilonPhoto: Émilie Tournevache

Nicolas Pilon et Rodolphe Soret ont fait l'hypothèse que la surexpression d'un ou de plusieurs gènes sur le chromosome 21 – que les enfants trisomiques possèdent en 3 exemplaires plutôt que 2 – serait impliquée dans le développement de la maladie de Hirschsprung. Pour valider leur hypothèse, et surtout dénicher le ou les gènes en cause, ils ont procédé par criblage génétique avec des souris. «La structure des chromosomes humains et celle des souris n'est pas la même, précise Nicolas Pilon. La trisomie 21 n'existe pas chez les souris, sauf que l'on retrouve chez ces dernières les mêmes gènes que sur le chromosome 21 de l'humain. Ceux-ci sont simplement distribués sur d'autres chromosomes.»

Malgré la complexité des manipulations génétiques, le principe du criblage est simple: on injecte un gène responsable de la pigmentation dans l'ADN de souris albinos. «Les cellules mélanocytes, responsables de la pigmentation de la peau et des poils, proviennent également de la crête neurale, explique Nicolas Pilon. En injectant ce gène, on a constaté que la majorité des souris redevenaient pigmentées de manière uniforme. Quelques-unes se sont toutefois retrouvées avec une pigmentation marquée de taches blanches. Ces zones blanches indiquent un problème dans les cellules de la crête neurale.»

Les chercheurs ont identifié six lignées de souris qui ont manifesté des problèmes liés aux CCN. L'une de ces lignées, baptisée Holstein, leur a permis d'identifier un coupable: un gène qui encode un type de protéine appelé collagène 6. «Le collagène 6 est sécrété à l'extérieur de la cellule, il est un constituant du microenvironnement de celle-ci, explique le chercheur. Puisque la cellule interagit avec son microenvironnement, cette protéine influence donc son développement et son comportement.»

Dans le cas de la souris Holstein, les CCN qui vont former le système nerveux entérique surexpriment le gène responsable du collagène 6. «Ces cellules sécrètent trop de collagène 6 à leur périphérie, ce qui les empêche de se déplacer et de migrer, d'où un problème de colonisation du système gastro-intestinal, qui mène à la maladie de Hirschsprung», précise-t-il.

Des biopsies de patients Hirschsprung ont permis aux chercheurs de faire le lien entre la souris et l'humain. Ils ont observé que le système nerveux entérique de ces patients sécrète plus de collagène 6, codé par un gène que l'on retrouve chez l'humain… sur le chromosome 21! «Ce mécanisme pathogénique serait présent dans deux tiers des cas de la maladie de Hirschsprung, note le chercheur. Et chez les enfants trisomiques avec Hirschsprung, la quantité de collagène 6 est encore plus importante. Cela valide l'hypothèse que c'est ce gène qui est responsable de la prédisposition des enfants trisomiques à développer la maladie de Hirschsprung.»

La seule façon de traiter la maladie de Hirschsprung est la chirurgie, rappelle le chercheur. «C'est très invasif comme procédure, il y a beaucoup d'effets secondaires et certains enfants n'en réchappent pas. Voilà pourquoi il importe de mieux comprendre les causes génétiques liées au développement des cellules de la crête neurale dans un premier temps, ceci afin de pouvoir développer des thérapies alternatives dans un second temps.»

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